PRX005突破关键临床里程碑：新型抗Tau抗体展现突出脑屏障穿透能力

阿尔茨海默病的Tau蛋白治疗新方向

阿尔茨海默病作为全球最常见的神经退行性疾病，影响着约5000万患者。这种致命疾病的核心病理特征是两种异常蛋白的积累：淀粉样β斑块和Tau缠结。其中，Tau蛋白的扩散过程尤为关键——科学证据表明，病理性Tau通过细胞间传递在大脑中逐步蔓延，这个过程被认为由含有MTBR（微管结合区）的Tau"种子"介导。

最新研究发现，脑脊液中的MTBR碎片水平与阿尔茨海默病的痴呆程度和Tau缠结程度的相关性，强于其他Tau区域的碎片。这意味着MTBR区域可能是治疗的关键靶点。

PRX005的独特设计与临床验证

Prothena与Bristol Myers Squibb的合作产物PRX005采用三表位抗体设计，专门针对Tau蛋白的MTBR区域的R1、R2和R3重复序列，同时靶向3R和4R两种Tau同分异构体。这种设计的创新之处在于，它能够阻断病理性Tau进入神经元，这一特性在其他针对Tau其他区域的抗体中难以实现。

在首次人体临床试验中，19名健康志愿者被随机分配到三个递增剂量队列（低、中、高剂量），以3:1的比例接受PRX005或安慰剂的单次静脉注射。试验持续约两个月的随访期。

试验结果的关键发现

安全性与耐受性

所有三个剂量队列的PRX005均表现出良好的安全性和耐受性。试验中未观察到任何严重的治疗相关不良事件，其他安全参数也未见临床相关性改变。这为后续的多次给药试验奠定了基础。

药代动力学与脑脊液穿透

PRX005的血浆浓度呈现剂量比例性增加，符合预期的线性药代动力学。更关键的是，高剂量队列中测得的脑脊液暴露量表明了强大的中枢神经系统穿透力——脑脊液与血浆的比值达到0.2%（第29天），这预示着抗体在中枢神经系统中能够实现显著的靶点结合。

免疫原性评估

PRX005展现出良好的免疫原性特征，未观察到持续的药物诱导抗体反应。这对于长期治疗的可持续性至关重要。

从体外到临床的科学支撑

PRX005的开发基于扎实的前临床证据。在体外和动物模型中，针对MTBR区域的抗体展现出在阻断Tau摄取和神经毒性方面的优越性。具体来说，PRX005在tau转基因小鼠模型中显著降低了神经元内的Tau病理学，保护动物免受行为缺陷；在体外系统中，它完全阻止了神经元对Tau的摄取。这些数据为其在阿尔茨海默病动物模型中的临床效果提供了预测性支撑。

下一步：多次给药试验与患者研究

当前，包含患者队列的第一阶段多次给药（MAD）试验仍在进行中。这个更具挑战性的试验将评估PRX005在实际患者中的表现，预计在2023年底前公布顶线结果。

更广阔的治疗前景

Prothena的阿尔茨海默病药物组合不限于PRX005。公司正推进包括下一代抗体免疫疗法、小分子药物和疫苗在内的多管齐下策略，目标是在第一代治疗基础上建立新的治疗范式。除了阿尔茨海默病，Prothena的管线还覆盖AL淀粉样变性、ATTR淀粉样变性、帕金森病等神经退行性疾病，以及其他神经变性疾病。

这些进展反映了在蛋白错误折叠和神经功能障碍领域的深化理解，标志着神经退行性疾病治疗的潜在转折点。